特应性皮炎（AD）是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，患者身心健康和社交等多方面均受到严重影响，生活质量严重受损。众所周知，AD是一种由T细胞驱动的疾病，以关键细胞因子IL-4、IL-13的过度表达为主要特征，IL-4、IL-13通过其受体激活细胞内的JAK-STAT通路，激活的STATs随后转运至细胞核，进一步调节2型细胞因子相关靶基因的表达。
近年来，AD靶向治疗药物不断涌现。本文综述了通过作用于AD相关细胞因子及其信号通路而发挥靶向治疗效应的新型药物临床研究进展。
1.AD系统治疗药物
?截至年4月，多种新型AD系统治疗药物处于不同阶段的临床试验中（表1）。其中，Dupilumab（度普利尤单抗）已于年在中国获批用于成人中重度AD的治疗。
表1新型AD系统治疗药物研究进展（年1月-年4月）
1.IL-4受体拮抗剂：Dupilumab（度普利尤单抗）
Dupilumab可与IL-4、IL13受体的α链特异性结合，能够靶向抑制AD致病的关键II型细胞因子IL-4和IL-13的信号传导，从而发挥疗效。FDA和EMA已于年批准Dupilumab用于成人中重度AD的治疗。关键临床试验显示，接受Dupilumab治疗的患者中，约2/3患者在第16周即达到疗效终点EASI75（即，湿疹面积和严重度EASI评分改善≥75%），疗效维持1年。
真实世界数据同样证实了Dupilumab治疗AD的临床有效性。一项德国大型注册临床研究显示，Dupilumab治疗3个月和6个月后，分别有57%和52%的患者达到EASI75。自从在欧盟上市以来，鉴于其良好的疗效数据，Dupilumab逐渐取代环孢素和其他免疫抑制剂，成为了德国多数AD患者的一线系统治疗药物。荷兰的一项上市后临床研究也佐证了Dupilumab疗效。此外，真实世界研究证实，Dupilumab还可降低与AD严重度相关的血清生物标志物(如TARC、PARC、IL-22等)和eotaxin（嗜酸粒细胞趋化因子）水平。
对于青少年AD患者，Dupilumab治疗的长期疗效及安全性同样在III期临床试验中得以验证。Dupilumab可使约40%的青少年AD患者达到EASI75，显著优于安慰剂；该疗效在随后一项为期1年的开放标签拓展试验中得以维持。安全性方面，患者整体耐受性良好，与既往观察到的成人研究结果一致，仅注射部位反应和结膜炎的发生率高于安慰剂。FDA和EMA最近已批准Dupilumab扩增AD青少年患者人群适应症。
瘙痒也是AD患者重要的疾病负担之一。对多项III期安慰剂对照临床研究数据分析显示，AD患者Dupilumab首次用药后，瘙痒症状很快得到改善，后续治疗瘙痒改善获益增加且疗效可持续达1年。
不良反应方面，接受Dupilumab治疗可能发生结膜炎和眼睑结膜炎的不良反应，治疗16周发生率约11%，52周约47%。结膜炎和眼睑结膜炎大多为轻中度，严重的眼部不良反应多见于老年重度AD患者，停药后眼结膜炎可好转。最近报道的另一不良反应，Dupilumab治疗后出现非瘙痒性面部红斑，可持续数周。
2.IL-13抑制剂：Tralokinumab、Lebrikizumab
除了IL-4之外，IL-13也是Th2型疾病的关键治疗靶点之一。与Dupilumab不同，Tralokinumab、Lebrikizumab并非与IL-13受体结合，而是直接中和IL-13来发挥疗效。
一项为期3个月的IIb期临床试验，证实了Tralokinumab的疗效及安全性。Tralokinumab治疗组中，分别有73%、43%的患者达到了EASI50、EASI75，明显优于安慰剂组。此外，Tralokinumab治疗也可显著改善患者的瘙痒症状及生活质量。安全性方面，上呼吸道感染是Tralokinumab的最常见不良反应。同时，Tralokinumab的三项III期临床试验也均达到了所有主要终点和次要终点。
一项为期16周的II期临床试验表明，不同剂量及给药间隔的Lebrikizumab组（mg，q4w；mg，q4w；mg，q2w）达到EASI75的患者比例分别为43%、56%、61%，均高于安慰剂组。结膜炎仍是最常见的治疗相关不良事件，发生比例为2.6%。
3.IL-31受体拮抗剂：Nemolizumab
研究证实，IL-31是引发瘙痒的关键细胞因子。此前，II期临床试验已经证实了IL-31受体拮抗剂Nemolizumab治疗痒疹引起的瘙痒症状的疗效。
一项II期临床试验，评估Nemolizumab对中重度AD患者瘙痒症状的改善疗效。结果显示，Nemolizumab治疗52周，患者瘙痒VAS评分自基线改善73%-90%。同时，EASI评分改善69%-79%，患者整体生活质量得到显著提升。安全性方面，Nemolizumab治疗最常见的不良事件包括AD病情加重、上呼吸道感染、鼻咽炎和注射部位反应等，通常为轻中度。
4.JAK抑制剂：巴瑞替尼、Upadacitinib、abrocitinib
JAK抑制剂是一类小分子药物，可通过口服或局部外用发挥疗效，患者用药方便，尤其适用于儿童。
巴瑞替尼是一种选择性JAK1/2抑制剂，已在FDA及EMA获批用于类风湿关节炎（RA）的治疗。AD领域，首个II期临床试验证实，巴瑞替尼4mg治疗中重度AD患者16周，即有61%的患者达到EASI50，优于安慰剂组。4周之后的数据显示，两组间具有显著性差异。此外，经巴瑞替尼治疗后，患者瘙痒症状及睡眠障碍显著改善。III期临床试验同样证实了巴瑞替尼治疗AD的良好疗效，16周巴瑞替尼治疗组（4mg、2mg）IGA（研究者整体评估）评分达到0/1的患者比例明显高于安慰剂组，且1-2周患者瘙痒症状即可改善，生活质量明显提升。安全性方面，鼻咽炎、上呼吸道炎症、血肌酸磷酸激酶水平升高和头痛是最常见的不良事件。
Upadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂，可抑制IL-4、IL-13、IL-31等II型细胞因子的信号传导，目前已在FDA及EMA获批治疗RA。一项随机，安慰剂对照，双盲IIb期临床试验证实，Upadacitinib治疗6周，患者的SCORAD、BSA及POEM评分均显著改善，与安慰剂相比，EASI50疗效更加显著。安全性方面，除痤疮外，其他不良事件基本与巴瑞替尼相似。
Abrocitinib，一种选择性JAK1抑制剂，其治疗AD的疗效在最近的一项IIb期临床试验中得以证实。Abrocitinibmg治疗AD12周，每日一次，12周后，64.6%的患者达到EASI75，疗效优于安慰剂组。此外，患者皮损面积、瘙痒NRS评分、湿疹SCORAD评分均有所下降。安全性方面，16.5%的患者因AD加重或腹痛等不良反应而中止研究。1例患者因血小板减少而停止治疗。
除上述药物之外，以上皮细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）为靶点的Tezepelumab、IL-22为靶点的Fezakinumab、IL-33为靶点的Etokimab（ANB）、组胺4（H4）受体抑制剂Adriforant，以及SYK/JAK双重抑制剂Gusacitinib等，均在不同阶段的临床试验中得到了部分阳性结果，有望成为AD的新型治疗药物。
2.AD局部外用药物
表2汇总了近年来多种治疗AD的局部外用药物的临床研究进展。其中，PDE-4抑制剂Crisaborole（克立硼罗）已在中国获批用于2岁及以上轻中度AD的治疗。
表2新型AD局部外用药物研究进展（年1月-年4月）
1.JAK抑制剂：Ruxolitinib、Delgocitinib
除了口服之外，JAK抑制剂也可通过局部外用来发挥疗效。
Ruxolitinib是一种选择性JAK1/2抑制剂。一项II期临床试验证实了Ruxolitinib乳膏治疗AD患者的疗效。在为期8周的研究中，与安慰剂相比，Ruxolitinib治疗组有更多患者达到EASI50、EASI75、EASI90以及IGA的改善。用药部位疼痛是Ruxolitinib最常见的治疗相关不良事件。
Delgocitinib是一种广泛作用的激酶抑制剂，可作用于TYK2和其他JAK激酶。III临床数据显示，Delgocitinib软膏治疗4周，AD患者的EASI评分、IGA评分，以及瘙痒症状NRS评分，均有显著改善。安全性方面，最常出现的不良事件为鼻咽炎，其次为痤疮、疱疹样湿疹。
2.PDE-4抑制剂：Crisaborole（克立硼罗）
Crisaborole是一种非甾体类磷酸二酯酶PDE-4抑制剂，用于轻中度AD的外用治疗。两项关键III期临床试验证实，Crisaborole可显著改善AD整体严重程度，最常见的不良反应为用药部位疼痛。
3.芳烃受体拮抗剂：Tapinarof
近期研究表明，芳烃受体的表达与AD的严重程度相关。
Tapinarof是一种芳烃受体调节剂，近期一项双盲、安慰剂对照、随机II期剂量探索试验，使用不同浓度的Tapinarof（1%，每天1次或0.5%，每天2次）软膏局部外用治疗AD患者，研究时长为12周。Tapinarof治疗12周后，60%最高剂量组患者达到EASI75，而对照组仅有25%。
总结
最近几年，AD领域靶向新药研发进展迅猛，有前景的新型AD治疗新分子药物已在临床应用或正在开发。就度普利尤单抗而言，作为首个获批中重度AD适应症的单抗类药物，开启了AD的生物治疗时代。新颖靶点如II型细胞因子IL-13或IL-31、TSLP、IL-22或IL-33的靶向单抗，也在临床试验中获得良好结果。局部外用药物克立硼罗的获批，更是打破了多年来AD领域外用非甾体类药物无新产品的现状。此外，其他新型系统治疗药物，以及局部外用药物如JAK抑制剂和芳烃受体调节剂tapinarof，临床AD疗效可期，或可为更多AD患者提供新的治疗选择。
文献来源：
HonsteinT,WerfelT.Theshowmustgoon:anupdateonclinicalexperiencesandclinicalstudiesonnovelpharmaceuticaldevelopmentsforthetreatmentofatopicdermatitis[J].CurrOpinAllergyClinImmunol.Aug;20(4):-.
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