周学东，曲虹倡，陆逸雁，夏云，曹姗，范蓓蓓
喜炎平注射液为穿心莲内酯磺化物，具有清热解毒、止咳、止痢作用，用于治疗支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等。随着该药在临床的广泛使用，药
品不良反应（adversedrugreactions，ADRs）报告也日益增多，并出现严重ADRs。国家药品不良反应监测中心先后在第８、２３、４８期枟药品不良反应信息通报枠中提出了喜炎平注射液的相关警示内容。
为全面评估喜炎平注射液临床使用的安全性，医院与上海市食品药品监督管理局宝山分局合作，将喜炎平注射液列入宝山区ADRs重点监测品种之一，对本区内使用喜炎平注射液的５医院医院集中监测法开展多中心的药物流行病学调查，对喜炎平注射液上市后的安全性进行再评价。现将调查结果报道如下，为指导临床合理用药提供参考。
1、资料和方法
１．１资料来源
选择上海市宝山区５医院（医院、上海市医院、医院宝山分院、医院、医院）在２０１４年２月至２０１５年９月期间使用喜炎平注射液的呼吸科、小儿科病人，包括住院和门诊补液室补液的病人。剔除依从性差、无法获得用药监测信息的病人。
１．２监测方法
医院集中监测法，成立课题组，制定统一的监测方案，确保数据采集的一致性及监测结果的统一性。由宝山区药品不良反应监测中心对５家参研单位的参研人员进行培训、督导。医院以临床药师为监测主体，进行统一培训后，每天深入呼吸科、小儿科病房及门急诊补液室，对使用喜炎平注射液的病人进行安全性监测和资料收集，整理后上报研究小组。如发现ADRs，即上报由药学、临床专家组成的ADRs评价小组进行ADRs关联性的评价。
１．３ADRs观察、分类标准及关联性评价标准
从用药开始密切观察３０min，观察有无不良事件发生，３０min后采取医护人员定期检查或由病人主动汇报的方法观察，病人出院（或停止治疗）后３d电话回访，停止主动观察。３d后仍接受病人的主动汇报，并注意鉴别与用药的相关性，加以记录。出现严重ADRs立即上报上海市ADRs监测中心。
参照枟WHO药品不良反应术语集枠，将ADRs按照累及的系统、器官分类。采用国家ADRs监测中心制定的６级标准（肯定、很可能、可能、可能无
关、待评价、无法评价），并将其中关联性评价为肯定、很可能、可能的病例评定为ADRs病例。
１．４统计学处理
由监测人员分别监测门诊病人和住院病人，将调查表格按要求填写和复查，定期上报课题组录入计算机。采用Excel２００３软件对观察到的ADRs进行分类分析，采用χ２检验对计数资料进行统计分析。
2、结果
２．１基本情况
共监测１０７５９例用过喜炎平注射液的病人，１２８例发生ADRs，发生率为１.１９％。１０７５９例病人中，７４９１例（６９.６％）为１４岁以下儿童，１００例发生ADRs，发生率为１.３３％；３２６８例
（３０.４％）为成人，２８例发生ADRs，发生率为０.８６％；儿童ADRs的发生率显著高于成人（P＜０.０５）。１２８例ADRs病人均为首次报告，其中一般ADRs１２６例，严重ADRs２例；新的ADRs２５例。
１２８例ADRs病人中，男性７６例（５９.４％），女性５２例（４０.６％），男女比例１.５∶１。年龄４个月～８２岁［（１５.２５±２０.２３）岁］。１２８例发生ADRs病人中，１４岁以下儿童１００例（占７８.１％，６岁以下占５０％）；１５～６４岁２３例（占１７.９７％）；≥６５岁５例（占３.９１％）。１２８例发生ADRs的病人中有４例病人存在药物过敏史（青霉素过敏３例、头孢菌素过敏１例），均无家族过敏史，提示非过敏体质病人中也可发生过敏反应。
１２８例ADRs病人的原患疾病主要为呼吸系统疾病，共１１４例（８９.０６％）；其余１４例的原发疾病为急性胃肠炎６例（４.６９％）、中耳炎４例（３.１３％）、发热１例（０.７８％）、其他３例（２.３４％）。在１１４例呼吸系统疾病病人中，上呼吸道感染５７例、急性支气管炎１９例、肺炎１６例、急性化脓性扁桃体炎１６例、急性咽喉炎４例、鼻炎２例。
２.２用药情况
根据说明书，喜炎平注射液的用法有两种。（１）肌内注射：成人５０～１００mg／次，２～３次／d；小儿酌减或遵医嘱。（２）静脉滴注：成人２５０～５００mg／d，儿童按５～１０mg／（kg·d），最高剂量不超过２５０mg／d，以５％葡萄糖注射液或０畅９％氯化钠注射液１００～２５０ml稀释后静脉滴注，控制滴速３０～４０滴／min，qd。发生ADRs的１２８例病人中除１例患儿采用肌内注射的方式给药外，其他病人均采用静脉滴注方式给药。儿童的给药剂量为２５～２５０mg／次，没有超剂量用药情况。成人给药剂量为１５０～５００mg／次，存在剂量不足的情况。１０７５９例病人中，使用５％葡萄糖注射液或０畅９％氯化钠注射液做溶媒的人数分别为６４５５和４３０４例，发生ADRs的人数分别是６８例（１.０５％）和６０例（１.３９％）。经χ２检验P＞０.０５，说明溶媒的种类对喜炎平注射液的ADRs发生率无明显影响。
１２８例ADRs报告中，单独使用喜炎平注射液的５０例（占３９.１％）；联合用药７８例（占６０.９％），其中两药联合应用７４例（５７.８％），三药联合应用３例（２.３％），四药联合应用１例（０.８％）。共有７５例次联合使用抗菌药物，占联合用药总数的９６.２％，包括头孢西丁钠３３例次（４４.０％）、头孢呋辛钠１２例次（１６.０％）、注射用阿奇霉素７例次（９.３％）、注射用头孢替安７例次（９.３％）、头孢唑肟钠５例次（６.７％）、美洛西林钠２例次（２.７％）、阿洛西林钠２例次（２.７％）、克林霉素注射液２例次（２.７％）、左氧氟沙星注射液２例次（２.７％）、头孢曲松钠１例次（１.３％）。２例严重ADRs报告中１例为单独使用喜炎平注射液，１例是与阿奇霉素联合用药。除７５例与抗菌药物联合应用外，其余３例分别与氨溴索注射液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（米乐松）联合应用。
２.３ADRs发生时间、主要临床表现及关联性评价
ADRs发生时间最短的为用药后１min，最长的为用药后第３天。１１２例（占８９.８％）发生在首次用药后２４h内，其中４９例（占３８.７％）ADRs发生在开始输液３０min内。有４例病人第一次使用喜炎平注射液时无任何不适，但在第二次输液开始３０min～２h出现ADRs。
喜炎平注射液所致ADRs累及机体多个系统，排名前３位的分别为皮肤及其附件、消化系统和全身性不良反应。临床主要表现为皮疹、瘙痒、腹痛、
腹泻、恶心、呕吐等，见表１。１例严重ADRs病人表现为头晕、手脚发麻、意识逐渐丧失、血压下降等过敏性休克的症状。另１例严重ADRs病人表现为皮肤瘙痒、畏寒、全身发抖、血压升高、心动过速。１２８例ADRs病人中，表现为１种症状的有８６人（６７.２％）；表现为２种症状的有３８人（２９.７％）；表现为３种症状的有４人（３.１％）。
根据ADRs关联性评价标准，１２８例ADRs报告中，４６例（３５.９％）无重复用药史，或虽有合并用药，但基本可排除合并用药导致ADRs发生的可能性判为“很可能”；８２例（６４.１％）由于引发ADRs的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能排除，判定为“可能”。
２.４ADRs处理与转归
１０２例病人发生ADRs后，经立即停药（无需对症处理）即可好转或痊愈。
另２６例需要抗过敏治疗，如静脉滴注或推注地塞米松注射液，儿童５mg，成人１０mg；皮下注射肾上腺素注射液０．２５mg；肌内注射异丙嗪注射液２５mg；口服氯苯那敏片４mg、氯雷他定片１０mg等。发生严重ADRs者给予吸氧、肾上腺素等治疗后均已痊愈，无后遗症及死亡病例。
3、讨论
３．１喜炎平注射液的安全性
本研究医院集中监测法，监测到喜炎平注射液ADRs的发生率为１．１９％，低于郑加嘉等报道的２．１１％。是否与本区成人使用喜炎平注射剂用药剂量偏低有关，有待于做进一步的研究。发生的１２８例ADRs中，一般ADRs１２６例，严重ADRs２例，新的ADRs２５例，无后遗症及死亡病例。新的ADRs主要表现为恶心、呕吐、厌食、剧烈咳嗽、全身麻木、眼睑水肿、结膜充血、静脉炎、过敏性休克等症状。建议生产厂家重
视中药注射剂上市后的再评价工作，及时修订药品说明书，为临床合理用药提供参考。
３.２年龄、合并用药与ADRs发生率
本研究观察到儿童ADRs发生率显著高于成人，可能与儿童肝肾功能尚未发育成熟，代谢与成人有一定差异，可能导致药物半衰期延长和体内蓄积，建议儿童在使用喜炎平过程中应加强监护。
１２８例ADRs中，高达９６．１５％是与抗菌药物联合应用的。虽然与抗菌药物输注时采取先后顺序使用，不是同瓶配伍使用，但合并用药ADRs的发生率仍明显高于喜炎平注射液单独用药。因此要严格按照说明书要求，当与其他静脉用药联合使用时，在换药时要冲洗输液管。
３．３ADRs发生时间
本监测显示３８．７％病人ADRs发生在静脉滴注喜炎平注射液３０min内，因此，提醒临床要严格按照药品说明书，用药过程中应密切观察用药反应，特别是开始３０min，一旦发现异常，应立即停药，采用积极救治措施，救治病人。值得重视的是有４例ADRs病人首次用药时无不适，而再次使用时出现了ADRs。根据ADRs分类，此类ADRs称之为B型反应。可能是喜炎平或其体内的代谢产物作为抗原，与机体特异抗体反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理紊乱。该反应与药品本身的药理作用无关，与剂量无线性关系，反应性质各不相同，不易预测，一般不发生于首次用药。初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。临床用药时应注意观察再次给药时引起的ADRs。
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